Funktion af mental retarderingsgen identificeret
Kønsbunden mental retardering rammer cirka 1 ud af 600 mænd på verdensplan. Sygdommen skyldes mutationer i gener der ligger på X-kromosomet. Mutationer i mere end 82 gener er blevet associeret med syndromet og den molekylære baggrund for sygdommen er meget kompleks. Forskere fra professor Kristian Helins forskningsgruppe ved BRIC, Københavns Universitet, publicerer i dag ny viden om et gen, PHF8, som spiller en rolle for udvikling af kønsbunden mental retardering. Mutationer i PHF8 er associeret med mental retardering, koblet med læbe/ganespalte. Resultaterne publiceres i det ansete tidsskrift Molecular Cell*.
Indtil nu har funktionen af PHF8 været ukendt, men med de nye resultater viser forskerne fra BRIC at PHF8 er en såkaldt demetylase. Demetylaser er enzymer der kan fjerne kemiske forbindelser (metylgrupper) fra proteiner som er vigtige for at opretholde balance under celledeling og udvikling af kroppens celler.
Vores arvemateriale, DNA, er viklet op omkring specielle proteiner kaldet histoner. Tilsammen danner DNA og histoner en struktur der kaldes kromatin. For at vores gener er aktive skal de aflæses og koden skal omsættes til proteiner, der udfører funktioner i vores celler. Kromatin har som udgangspunkt en kondenseret form, som forhindrer at DNA aflæses. Først når kromatinet løsnes kan generne aflæses og koden omsættes til proteiner. Metylgrupper på kromatinet er med til at regulere om strukturen er åben eller lukket og enzymer der fjerner metylgrupper regulerer dermed om vores gener aflæses. Denne form for regulering af kromatinet kaldes epigenetisk regulering og kan opretholdes gennem mange celledelinger, hvilket har afgørende betydning for den normale udvikling af vores celler. Forskerne fra BRIC viser at PHF8 har netop denne regulatoriske funktion og at normal aktivitet enzymet er afgørende for at udvalgte gener kan aflæses normalt.
Hvis PHF8 genet er muteret kan koden ikke omsættes til et funktionelt enzym. Derved påvirkes aflæsningen af de gener hvor PHF8 er nødvendig for at DNA kan aflæses. Udover at påvise enzymaktiviteten af PHF8 viser forskerne ved BRIC at PHF8 binder til et andet protein, ZNF711, som også er defekt i patienter med kønsbunden metal retardering. Det interessante er at ZNF711 er nødvendig for at PHF8 kan binde til DNA og regulere aktiviteten af andre gener. Helins forskningsgruppe viser blandt andet at et tredje gen, JARID1C, også involveret i kønsbunden mental retardering er reguleret af PHF8 sammen med ZNF711.
"Vores resultater viser at tre kønsbundne mental retarderingsgener virker i den samme signalvej i cellerne og håbet er at denne viden kan bidrage til identificeringen af involverede gener og derved være afgørende for forståelsen af den komplekse molekylære baggrund for sygdommen" siger professor Kristian Helin og direktør for BRIC. "Identificeringen af nye gener involveret i kønsbunden mental retardering og forståelsen af deres funktion vil ikke kun have stor betydning for den kliniske diagnose og behandlingen af mental retarderede patienter, men også for forståelsen af udviklingen af den normale hjernens funktion."
*Af Daniela Kleine-Kohlbrecher, Jesper Christensen, Julien Vandamme, Iratxe Abarrategui, Mads Bak, Niels Tommerup, Xiaobing Shi, Or Gozani, Juri Rappsilber, Anna Elisabetta Salcini & Kristian Helin.